El alelo HLA-DRB1*03:01 y el riesgo genético de lupus

Un reciente estudio publicado en la revista Communications Biology demuestra que, en presencia de interferón gamma (IFN-γ), el alelo DRB1*03:01 del gen HLA codifica una proteína que provoca la activación del transcriptoma característico del lupus en ratones y macrófagos humanos. También se asocia a aberraciones celulares entre las que se encuentran las citoquinas proinflamatorias. 

Los mecanismos genéticos y moleculares que desencadenan el lupus son aún ampliamente desconocidos, por lo que este descubrimiento podría abrir nuevas vías en la investigación de nuevos tratamientos.

Si andas algo perdido en genética básica, te recomendamos que leas el artículo “Genética y lupus” de esta misma web. En él te explicamos, de un modo sencillo, muchos de los conceptos que vamos a emplear hoy para explicarte esta noticia.

Genética y lupus

Recordemos que el genoma humano está formado por 23 pares de cromosomas (46 cromosomas en total).

Cada uno de nosotros hereda 2 alelos de cada gen, uno del padre y otro de la madre.

En ocasiones, algunos de nuestros genes están mutados. Sin embargo, estas mutaciones no tienen por qué afectar a nuestra salud. De hecho, hay muchas personas sanas con genes mutados.

También hay personas con genes que predisponen a tener lupus que jamás en su vida desarrollarán la enfermedad. Si, por ejemplo, has heredado un gen que predispone al lupus, eso no significa que vayas a tener lupus irremediablemente. 

Eso se debe a que dichos genes están inactivos. Aquí es donde entra la epigenética, que es la responsable de activar o inactivar determinados genes.

Si quieres saber más sobre epigenética, te recomendamos que leas el artículo que escribimos junto con el Dr. Pallarés sobre epigenética y lupus y que dejamos al final del artículo. También te recordamos de nuevo que os hablamos de todo esto más en detalle en el artículo “Genética y lupus”.

El gen HLA y el lupus

El gen HLA y su relación con el lupus ya se conocía desde hace años. De hecho, el gen HLA fue el primero que se demostró que está relacionado con el LES.

El HLA se encuentra en el cromosoma 6 y es el encargado de proporcionar la información para que nuestro organismo fabrique los antígenos leucocitarios humanos, que son las proteínas que ayudan al sistema inmunitario a diferenciar entre sus propias células y sustancias extrañas y dañinas.

Este gen no sólo está relacionado con el lupus, sino también con otras enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide.

El gen HLA tiene múltiples alelos, algunos de los cuales implican riesgo de tener lupus. Otros, sin embargo, han demostrado tener un efecto protector frente a la enfermedad (Cabrera-Calzadilla et al. 2018).

Como os comentamos más adelante, el alelo DRB1*03:01 es el que ha demostrado tener una mayor relación con el lupus en europeos, según un estudio de 2012. 

El HLA no es el único gen relacionado con el lupus

Por desgracia, no. Si fuera así, sería mucho más fácil encontrar una cura.

Tal y como nos decía el Dr. Pallarés en el artículo que publicamos sobre epigenética, «el lupus no es una enfermedad genética, de un solo gen, sino que su desarrollo dependerá de la presencia de varios genes (enfermedad poligénica), y de su activación (epigenética), y en esa posible activación intervienen muchos factores, muchos aún por investigar».

Además del HLA, también se ha demostrado la relación del lupus con el gen PTPN22, TNFSF4 y BANK1, entre otros. También con el TLR7, del que os hablamos no hace mucho y cuyo enlace tenéis también al final del artículo.

De hecho, la susceptibilidad a padecer lupus se ha relacionado con más de 100 locus, que son las localizaciones que cada gen tiene en el cromosoma. Según Kottyan et al, diferentes estudios han hallado 3073 variantes genéticas que predisponen genéticamente al lupus, situadas en 91 locus.

El alelo DRB1*03:01

Metaanálisis de estudios genómicos han identificado el alelo DRB1*03:01 como el de mayor riesgo para padecer lupus dentro del gen HLA en europeos (Morris, D. L. et al. Am. J. Hum. Genet. 2012). 

Sin embargo, este alelo no sólo constituye un riesgo de desarrollar lupus, sino también otras enfermedades como diabetes tipo I y esclerosis múltiple.

Aparte del alelo DRB1*03:01, existen otros alelos del gen HLA que también predisponen genéticamente al lupus: el DRB1*04:04, DRB1*09:01, HLA-DQB1*03:03 y HLA-DQB1*02:01 (Cabrera-Calzadilla et al. 2018).

¿Qué implicaciones tiene este estudio?

Los hallazgos de este estudio podrían abrir la puerta a un mejor entendimiento de los mecanismos moleculares y genéticos involucrados en la activación del lupus debida al gen HLA. La exploración de dichos mecanismos podría identificar nuevas soluciones en el campo de la prevención, diagnóstico y tratamiento del lupus.

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Fuentes:

• Miglioranza Scavuzzi, B., van Drongelen, V., Kaur, B. et al. The lupus susceptibility allele DRB1*03:01 encodes a disease-driving epitope. Commun Biol 5, 751 (2022). https://doi.org/10.1038/s42003-022-03717-x.
• Lu, X., Chen, X., Forney, C. et al. Global discovery of lupus genetic risk variant allelic enhancer activity. Nat Commun 12, 1611 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-21854-5.
• Morris, D. L. et al. Unraveling Multiple MHC Gene Associations with Systemic Lupus Erythematosus: Model Choice Indicates a Role for HLA Alleles and Non-HLA Genes in Europeans. Am. J. Hum. Genet. 91, 778–793 (2012). h
• Cabrera Calzadilla, Sergio & Sosa Tordoya, Luis Fernando & Baudoim, M & Plata-Cornejo, Raul. (2018). Genetic association between the loci hla-drb1 and hla-dqb1 with susceptibility to suffer from systemic lupus erythematosus. Cuad. – Hosp. Clín. [online]. 2018, vol.59, n. Especial, pp.22-30. ISSN 1562-6776.